浙大竺奖获得者董一言:梦想是攻克抑郁症

2020-02-03 15:53栏目:教育
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需要多努力,才有这般幸运呢?竺奖被誉为浙大学子的“最高荣誉”,于1986年设立,目的是纪念已故的竺可桢校长,激励学生发扬“求是创新”作风。一名浙大研究生想要获此殊荣,不仅需要在科研上取得突出成绩,还需要回馈社会。

可以说,了解氯胺酮的起效原因为科学家们提供了一个理解抑郁症核心机制的切入点。而此次胡海岚团队开拓性的研究成果就成功地揭开了这一谜团,为未来寻找更安全有效且更快速发挥作用的抗抑郁药物带来了希望。

团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明,位于外侧缰核的另一个离子通道:T型钙通道(T-VSCCs)对神经簇状放电也发挥着重要作用。“在全身或者外侧缰核内局部阻断T-VSCCs,同样产生了快速的抗抑郁效果。”胡海岚说,“这一工作告诉我们,T-VSCCs是一个崭新的抗抑郁分子靶点。”

近日,浙大学生工作部和研究生工作部公布了2017-2018年度的竺可桢奖学金(以下简称“竺奖”)获得者名单,一共有12名本科生和12名研究生获得此项奖励,来自浙大医学院的2016级直博生董一言就是这24个“幸运儿”之一。

近日,胡海岚向澎湃新闻(www.thepaper.cn)介绍,此次在《自然》杂志发表的两篇文章中,至少三个方面取得了原创性的突破:第一,首次揭示了抑郁症的形成和大脑中的一个反奖赏中心——缰核的簇状放电方式密切相关,并提出了全新的快速抗抑郁机制,即通过阻断簇状放电从而释放对奖赏中心的抑制;第二,针对阻断簇状放电的思路,为开发新型的快速抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点;第三,首次发现胶质细胞调解神经元放电方式的特殊结构——功能关系。

胡海岚团队的研究成果提示了一个新的抑郁模型:在外界压力刺激下,大脑的“反奖赏中心”-外侧缰核-中胶质细胞Kir4.1离子通道表达上调,造成神经元胞外钾离子浓度的下降,促使神经元由单个放电转化为簇状放电模式,进而造成对下游奖赏中心(包括腹侧被盖区VTA与中缝背核DR)的过度抑制,进而导致了快感缺失与行为绝望等抑郁表型。新型抗抑郁药物氯胺酮能够有效阻断外侧缰核的簇状放电从而起到快速抗抑郁的作用。

董一言觉得自己做出了好成果,就应该分享出去,让更多人受益。因此,他受邀主讲了2018年浙江大学医学院的第一作者论坛、中科院生化细胞所的“青年学者”论坛等,分享在抑郁症领域的突破。他还乐于分享自己在科研和生活上的经验,多次参加研究生开学典礼,作为学生代表发言。此外,他还作为助教参与授课,并全程指导了一些本科生的科研项目。

2月15日,著名期刊《自然》杂志同期刊发该团队的两篇研究长文(Research Article)。文章揭示了快速抗抑郁分子的作用机制,推进了人类关于抑郁症发病机理的认知,并为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。

一种抗抑郁领域的“新贵”——氯胺酮为科学家提供了强有力的新线索。它是一种麻醉剂,同时也是毒品“K粉”的主要成分。近年来,科学界注意到,低剂量的氯胺酮会产生快速抗抑郁的效果,起效时间在一小时以内,并且可以在70%以上的难治性抑郁症患者中发挥作用。氯胺酮的快速抗抑郁功效,被科学家称为“整个精神疾病领域近半个世纪最重要的发现”,它迅速引起了脑科学界的研究兴趣:

做研究最重要的是坚持,对董一言来说,坚持已经是他的一个习惯。之前的用光遗传研究外侧缰核与抑郁症关系的实验,董一言做了一年,失败了十几次。不过董一言的坚持,不是“硬着头皮”抗,而是在每次失败后总结教训、不断改进,才换来最终的成功。

在这一系列研究中,胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs 、Kir4.1作为快速抗抑郁分子靶点的有效性。“虽然药物研发的道路很漫长,但是我们已经看见了曙光,并且迈出了第一步”。胡海岚及其团队还表示,除了新药的研发,结合目前发现的药物靶点,现存一些药品或许也可以通过重新评估和改造,达成“老药新用”的新思路。

“这一系列研究阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新脑机制——即氯胺酮可以通过阻断外侧缰核的簇状放电,进而释放对下游单胺类奖赏脑区的过度抑制,最终产生快速抗抑郁的疗效。”胡海岚说。

大三时董一言加入了北大生科挑战班,在和国际一流的老师、学生的交流中大受裨益。机缘巧合之下,他结识了国际顶尖的神经科学家胡海岚教授。2015年,董一言决定提前加入胡海岚教授的团队,在浙大紫金港开启了攻克抑郁症的漫漫征途。在这场旷日持久并继续绵延的战争中,他深刻了解到抑郁症在全球范围内的严峻形势:3亿患者,每年80万自杀,终身患病率16%。令人吃惊的是,目前上市的一线抗抑郁药物,起效很慢,疗效较差,对1/3的抑郁症患者完全不起效,并且只能治愈不到一半的患者。

找到快速抗抑郁靶点

胶质细胞和神经元细胞是我们大脑中两类不同的细胞。胶质细胞包绕于神经元细胞外,形成一个相对封闭的胞外空间。胡海岚研究团队发现,当星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1的高表达时,神经元释放到胞外空间的离子会被加速清除,导致神经元的超极化,进而诱发簇状放电。“钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系,这是我们发现的大脑中神经元细胞和星形胶质细胞全新的交互机制。”胡海岚说。

在国际顶尖杂志上连发两文

另外,胡海岚团队还在研究中发现了多个崭新的药物靶点。

找到快速抗抑郁靶点

研究是一个枯燥的事情,董一言却是一个很活泼的人。他乐于帮助别人,导师胡海岚也乐意将实验室新来的人员交给董一言指导,他负责、耐心地解答学弟学妹的疑惑。董一言没事的时候喜欢研读一下文献,因此他又被导师称为“移动的数据库”,大家在文献方面有问题都会去请教他。

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在此之前,也有不少同行在实验鼠身上用光遗传的方法进行研究,但普遍的结果是:激活外侧缰核只能使实验鼠产生厌恶情绪,但却无法造成抑郁状态。由于外侧缰核的过度激活对抑郁症至关重要,这些光遗传操纵结果不符合外侧缰核在抑郁症中的关键地位,从而留下了一个持续十几年的谜题。

说起这支年轻而富有战斗力的团队硕果累累的秘诀,胡海岚告诉澎湃新闻,离不开的是团队高效的沟通和默契。

众所周知,神经元通过放电向下游发送信息。团队发现,在抑郁症小鼠模型当中,缰核神经元的放电方式发生了显著的变化。“正常小鼠的放电模式是单次放电,而抑郁症小鼠的呈现出了更多的簇状放电行为,就像霰弹枪变成了机关枪,密集高效地射出子弹,发送的信息变得非常高效。”胡海岚说,这种放大的信号强化了外侧缰核对“奖励中心”的抑制,让小鼠感受不到快乐,产生了抑郁。

董一言观察到,以往的实验中都是直接用光激活外侧缰核的神经元,增加其放电活动。他发现这种经典的激活方式有局限,无法模拟真实抑郁状态下外侧缰核的神经元的电活动。为此,董一言做了大量尝试,最终运用“反弹原理”,先用光照短暂地抑制外侧缰核的神经元,然后撤掉光照,使得神经元反弹,从而产生更剧烈的簇状放电活动。这种簇状放电能够真实模拟抑郁状态下外侧缰核的电活动。董一言随后成功在正常的实验鼠中瞬间诱发了抑郁状态,解决了这个十几年来的重要问题。

过去几十年中,人们逐渐认识到,抑郁症并不是简单的心理出现问题,而是大脑发生了病理性的改变。胡海岚介绍,当前的抗抑郁药物大都基于这一点来提高全脑单胺类递质的浓度。可是,针对精神类的疾病,尤其是抑郁症,现有药物起效的时间往往非常缓慢,需要几周甚至几个月,而且只在20~30%左右的病人中起效。同时,也会伴有身体不适等副作用,甚至导致病情愈发严重。

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但是他还是坚持了下来,这一坚持就是两年。他发现唱歌的学问博大精深,是一种全身性的平衡协调。控制身体各大腔道的气息和声音的位置,让他深深沉醉。大三时他和同学组队参加校园歌唱比赛,最终成为了校园十佳歌手。现在投身于研究后,董一言有空的时候也会唱两首,唱歌已经成为他日常的放松方式。

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簇状放电引发抑郁

当时他就想,如果生物科研的圈子真那么苦闷,自己的开朗性格好歹能注入一点不同的新鲜血液。“后来我发现生物科研圈里到处都是活泼开朗的科学家。毕竟科研工作者也都是活生生的人,又不是木头。”董一言笑道,“几年后,我得知北大前往高中招生的其实是大二大三的学生。当年给我建议的其实是一位大三的中文系学姐,她对科研圈完全不了解。”

此次,胡海岚团队在《Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression》(氯胺酮阻断外侧缰核簇状放电实现快速抗抑郁)一文中,首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件,而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。

为了证实这一机制,课题组进行了经典的“强迫游泳”实验。当小鼠掉入“水池”中,正常小鼠会表现出积极的求生挣扎,而抑郁症小鼠则表现出“行为绝望”——瞬间放弃,进入悬浮不动的状态。在另一组“糖水偏好”实验中,抑郁小鼠不能像正常小鼠那样表现出对糖水的偏好,体现了快感的缺失。通过光遗传学技术,课题组实时诱发小鼠外侧缰核的簇状放电,结果显示,原本不抑郁的小鼠瞬时地表现出以上多种典型的抑郁行为。

醉心于科研,

“三个臭皮匠顶过一个诸葛亮”

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“坚持”是他的本能

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虽然氯胺酮的快速抗抑郁机制已经真相大白,但氯胺酮作为一种毒品,在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限。科学家仍然在寻找和设计更为安全有效的抗抑郁药物。胡海岚团队在研究中,发现了多个崭新的药物靶点。

今年27岁的董一言多年来对科研孜孜以求,坚持不懈。他于2016年从北京大学毕业,随后在浙江大学直博,攻读神经生物学博士。从高中时代起,他就对科研十分向往。尽管身边的同学都觉得科研高不可攀,鲜有从事科研的意愿,他却仍然决心放手一搏,至少尽力过就能不留遗憾。

抑郁症已成为影响人类生活最严重的精神疾病之一。浙大医药学部主任段树民院士介绍,现代社会,随着竞争压力的增加,抑郁症发病率逐年上升,目前患病人群约有12%-15%,抗抑郁药物的销售额每年以百亿美金计。“事实上,每个人都可能在一生中经历负面情绪的影响。因此,抑郁症对于国民的身心影响非常巨大。”

胡海岚教授长期从事情感与社会行为的神经机制研究,她先后在美国加州伯克利大学、美国冷泉港实验室、中国科学院上海生命科学研究院从事研究工作,自2015年5月起任职浙大, 双聘于浙江大学求是高等研究院和医学院神经科学研究中心。现在是浙江大学医学院教授,神经科学研究中心执行主任。

抑郁症研究取得重大突破,

澎湃新闻 2018年2月15日

胡海岚团队在Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression一文中,首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件,而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。

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